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伏立康唑致儿童高血压探讨

 论文栏目:高血压论文     更新时间:2020/3/20 11:38:13   

1病例资料

患儿,女,9岁,诊断为急性粒细胞性白血病。2019年2月22日为行自体造血干细胞移植术入住血液内科。既往有多次输血史;否认癫痫病史。3月8日患者开始接受移植前预处理,给予注射用阿糖胞苷2.0gq12h(用药2d),白消安注射液21.6mgq6h(用药3d),司莫司汀胶囊250mg(用药1d),注射用环磷酰胺1.8gqd(持续用药2d),兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白2.5mg·kg-1(持续用药4d);以及环孢素注射液、甲氨喋呤片、吗替麦考酚酯片抑制免疫系统功能。3月18日进行异基因造血干细胞移植术。4月1日患儿出现血尿,考虑出血性膀胱炎,给予水化碱化利尿及更昔洛韦、膦甲酸钠氯化钠注射液抗病毒治疗。4月5日患者出现全身皮疹,发热,水肿,考虑植入综合征/急性移植物宿主病(grafa-versus-hostdisease,GVHD),给予甲泼尼龙治疗。5月5日由血液内科转入儿科重症医学科。5月5日体检:体重30kg,T36.5℃,P70次/min,R18次/min,BP114/54mmHg;神志清,精神差;口唇苍白,巩膜黄染,腹壁水肿,腹胀,移动性浊音阴性,右侧腹轻度压痛,无反跳痛,肠鸣音存在;会阴水肿;四肢温暖。血常规:WBC2.71×109·L-1,N1.41×109·L-1(52.1%),Plt10×109·L-1。肝功能:AST80.90U·L-1,ALT166.46U·L-1,白蛋白27.15g·L-1,总胆红素44.55μmol·L-1。腹部超声提示:胆囊壁增厚,可能为低蛋白血症所致双肾窦轻度分离,膀胱充盈欠佳,黏膜毛糙增厚,腹水。临床诊断:①急性粒细胞性白血病;②异基因造血干细胞移植状态;③出血性膀胱炎;④急性GVHD。继续给予环孢素注射液(NovartisPharmaSchweizAG,Switzerland,批号:SJL14)抑制排异反应,给予头孢曲松,氟康唑、注射用伏立康唑(Pharmacia&UpjohnCompany,批号:Z562901)抗感染治疗以及其他对症治疗,药物具体应用情况见表1。5月13日监测环孢素血药浓度为204.4ng獉ml-1。5月17日患儿出现明显双手颤抖,BP105/62mmHg,考虑为环孢素所致不良反应。患者同时应用伏立康唑,有可能导致环孢素血药浓度升高,监测环孢素血药浓度为449ng·ml-1,立即将环孢素剂量调整为50mgbid。5月18日患者出现抽搐3次,表现为意识丧失、双眼上翻、口吐白沫、牙关紧闭、口周发青、四肢抖动、双手握拳,立即给予咪达唑仑3mgiv,5min后患儿抽搐缓解。持续心电监测:P110~120次/min,R35~45次/min,BP140/110mmHg,氧饱和度85%。体检:神志不清,精神不振,呼吸急促。电解质:钾4.38mmol獉L-1,钠141.1mmol獉L-1,氯102.8mmol獉L-1,钙1.31mmol獉L-1,镁0.79mmol獉L-1;肝功能:ALT91.6U·L-1,AST85.9U·L-1,胆红素114.2μmol·L-1。环孢素血药浓度为460ng·ml-1。患儿仍处于意识模糊状态。立即停用伏立康唑,给予咪达唑仑30mg,静脉泵入(2ml·h-1),tid,苯巴比妥100mg,im,q12h控制抽搐;硝普钠30mg静脉泵入(1ml·h-1)及硝苯地平缓释片10mgbid控制高血压。5月19日停用环孢素注射液,患儿未再出现抽搐,但意识仍未恢复。5月20日患者血压降至107/66mmHg,一直处于意识模糊状态。5月21日测环孢素血药浓度为113.6ng·ml-1。5月21日~6月11日患儿血压波动于121~172/91~105mmHg。6月12日监测血压为100/72mmHg,血压平稳1周。6月20日监测血压为125/90mmHg,6月21日患儿因多脏器功能衰竭死亡。

2讨论

依据WHO乌普萨拉监测中心的关联性评价标准[1],对本例患儿出现的高血压和神经毒性不良反应的关联性分析评价:①该患者于使用环孢素68d时出现癫痫样发作,文献报道环孢素引起癫痫样发作的平均时间为(1.6±1.1)个月[2],存在时间相关性;②文献报道环孢素可引起癫痫样发作[2~4],患者出现的癫痫样发作症状与文献报道相符合;③相继停用伏立康唑和环孢素后,环孢素血药浓度明显下降,使用苯二氮艹卓类药物治疗后未再出现癫痫样发作;④住院期间家属未给患儿食用高脂食物及饮用葡萄柚汁,排除食物因素对环孢素血药浓度的影响;⑤与环孢素同时应用的药物有重组人粒细胞集落刺激因子、葡萄糖酸钙注射液、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、注射用美罗培南、注射用伏立康唑、氯化钾缓释片等。查阅药品说明书,这几种药物无导致震颤不良反应的记载,注射用甲泼尼龙琥珀酸钠可导致高血压及癫痫,但该药已在患者癫痫发作的前两天停药。但文献报道伏立康唑与环孢素联用引起环孢素血药浓度升高,可能导致癫痫发作[3,5,6]。因此,判定该例患儿出现的高血压及癫痫样发作“可能”为环孢素与伏立康唑之间的药物相互作用所致。环孢素主要不良反应有胃肠道反应、肾毒性、高血压、神经毒性,其神经系统毒性主要包括头痛、癫痫样发作、震颤、周围神经病变、可逆性后部白质脑病综合征,该类不良反应占所有不良反应类型的26.39%,不良反应的出现与剂量过大、血药浓度过高相关[7]。环孢素血药浓度在192.4ng·ml-1时,患者出现了双手无力伴震颤[5];血药浓度342~2410ng·ml-1时可引起癫痫发作[1]。在两例环孢素与伏立康唑联合应用导致环孢素血药浓度升高患者中[3,5],1例癫痫发作时的环孢素血药浓度为378ng·ml-1;另1例癫痫发作时的环孢素血药浓度>500ng·ml-1。文献报道环孢素可致儿童可逆性后部白质脑病综合征[8,9],其主要临床表现为血压升高、癫痫、头痛、神经精神行为改变等,其机制尚不明确。可能为环孢素对血管内皮细胞的细胞毒性作用,导致血脑屏障破坏,从而引起继发性脑水肿。但患儿尚无颈抵抗、巴氏征阴性,双侧瞳孔无改变,故前述机制的可能性不大。也有研究表明环孢素通过增加全身和肾血管(主要影响入球小动脉)的阻力发挥作用,血管收缩因子(特别是内皮素)释放增加可能有重要作用[10]。植物神经性发作性癫痫引起的血压升高多为阵发性,常合并有头痛、头晕、出汗、四肢抖动等植物神经症状,而无意识障碍[11]。环孢素通过细胞色素P450酶系的CYP3A酶代谢,与P450酶抑制药(唑类抗真菌药、红霉素、糖皮质激素)同时应用可影响环孢素的代谢。伏立康唑在人体内80%通过CYP450酶(主要为CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4)代谢,与未调整剂量的免疫抑制药联用时,免疫抑制药的药时曲线下面积、血药峰浓度均较联合应用前显著提高[12]。本例患儿出现神经系统毒性的可能原因:①伏立康唑抑制环孢素代谢,两者联用引起环孢素清除率减慢,半衰期延长,环孢素血药浓度过高,引起血压升高及神经系统病变;②环孢素主要经肝脏代谢,由胆汁排泄,该患儿入院时存在肝功能异常,胆红素排泄障碍,导致药物清除减慢;③患者存在毛细血管渗漏综合征,环孢素引起高血压有可能继发脑水肿及脑出血,导致神经细胞不可逆的变性坏死,以及患者移植后出现的急性GVHD,导致患者死亡。预防此类不良反应主要应避免环孢素与伏立康唑等唑类抗真菌药、糖皮质激素、大环内酯类、喹诺酮类、钙通道阻滞药、降血糖药物(格列吡嗪及格列本脲)等联合使用。如果必需联用时,应根据血药浓度调整环孢素剂量。对于环孢素引起的癫痫样发作,可以选用苯二氮艹卓类药物对症治疗。如肌肉注射咪达唑仑,或静注劳拉西泮/地西泮等。也可选择苯巴比妥等[13]。对于环孢素引起的高血压,可选用钙通道阻滞药或利尿药(同时限盐),首选二氢吡啶类钙通道阻滞药。血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)/血管紧张素受体拮抗药(ARB)在移植患者中的作用尚不十分明确。ACEI/ARB对环孢素引起的肾毒性有一定预防作用[10]。

作者:仓怀芹 初向华 董加花 梁瑜 张晓宇 单位:青岛大学附属医院药学部

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